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Nel territorio si impiantò l'antica città di Ostia, fondata nel corso del IV secolo a.C. come accampamento militare e sviluppata nel corso dell'età imperiale romana come centro commerciale portuale, strettamente legato all'approvvigionamento del grano nella capitale. A causa dell'insufficienza del porto fluviale Claudio iniziò nel 42 d.C. la costruzione di un porto artificiale più a nord, collegato al Tevere da un canale artificiale e dotato di un faro; un secondo porto esagonale venne costruito tra il 106 e il 113 sotto Traiano, i cui resti si trovavano nella proprietà privata dei principi Sforza Cesarini. All'epoca del suo massimo sviluppo la città romana di Ostia raggiunse i 75.000 abitanti, ma declinò con la crisi del III secolo. Ebbe una ripresa nel IV secolo come sede residenziale, mentre le attività commerciali e amministrative si erano spostate nella città di Porto.

Già dal III secolo fu sede episcopale. L'acquedotto cessò di funzionare alla fine del V secolo. Nel 537, nel corso di un assedio dei Goti fu difesa dal generale bizantino Belisario. La città era tuttavia ormai decaduta e spopolata.

Rimase la porta d'accesso a Roma dal Tevere, lungo il quale risalivano pellegrini mercanti e delegazioni giunte via mare. Nel IX secolo fu saccheggiata dai Saraceni. Papa Gregorio IV fortificò quindi il borgo sorto per dare rifugio agli operai delle saline lungo la via Ostiense, che prese il nome di Gregoriopoli, e la città antica venne definitivamente abbandonata.

Alla fine del Quattrocento il vescovo Giuliano della Rovere, poi divenuto papa col nome di Giulio II, fece costruire il castello che prese il suo nome, completò la costruzione della basilica di Sant'Aurea, iniziata poco prima dal cardinale Guglielmo d'Estouteville sul luogo della tomba di santa Monica e nei pressi della tomba di santa Aurea, e rifare la cinta muraria. Architetto di questa ristrutturazione fu, a detta del Vasari, Baccio Pontelli.

La struttura mantenne la propria funzione difensiva fino al 1557, quando una piena straordinaria deviò il corso del Tevere, lasciando a secco anche il fossato attorno alla cinta. Il castello, che era stato sede di dazio e dogana, perse la sua funzione e cadde in rovina: venne utilizzato come stalla e deposito da contadini e pastori della zona, ormai impaludata, mentre la torre venne usata come prigione. Nell'Ottocento i prigionieri furono utilizzati per lo scavo della città romana.

Rocca e borgo furono restaurati in varie riprese durante il Novecento.